By Jonathan D. Grinstein, Ph.D. Published: 10:46 am PST Oct 11, 2021 | Updated: 1:53 p.m. PST Oct 15, 2021
根據美國食品藥物管理局 (FDA) 的規定，從2022年11月起，NMN 已經被視為一種研發中的藥物而非膳食補充劑，因此不能作為膳食補充劑在美國合法銷售。 換言之，NMN在美國已經是非法的保健產品。根據研究結果顯示，NADH為極佳的NAD+促進劑，因此與NMN有關之研究結果亦可期待以NADH達到相同之效果。
重大亮點
● 高脂肪飲食會降低小鼠的 NAD+ 水平，從而對產生髓鞘的細胞（稱為寡突膠質細胞）的存活和功能產生不利影響。
● 通過遺傳或基於藥物的操作滅活 CD38（一種 NAD+ 消耗酶）可提高寡突膠質細胞的存活率。
● 使用 NAD+ 前體 NMN 恢復 NAD+ 水平可防止寡突膠質細胞丟失並促進髓鞘修復。
對於有意識和潛意識的任務，從擁抱到呼吸，我們的神經系統需要以閃電般的速度發送電信號。 為了實現類似生物光纖的傳輸，我們稱為神經元的神經細胞在髓鞘中絕緣——髓鞘是一種用於快速神經通訊的導電覆蓋物。 但是當髓鞘被破壞時，隨著年齡的增長、某些遺傳疾病（如多發性硬化症）和新陳代謝不良而發生，我們就容易受到永久性脊髓和腦損傷的影響。 因此，所有的速食和不運動不僅不利於您的新陳代謝； 它會破壞髓鞘塗層，從而嚴重削弱日常生活中必不可少的神經信號。
發表在學術期刊《神經科學》(The Journal of Neuroscience)上的梅奧診所的研究表明，白質（髓鞘包裹的神經投射穿過大腦和脊髓的地方）會因高脂肪消耗而受損。 這是通過破壞一種稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的重要代謝輔酶的水平而發生的，導致將髓磷脂添加到神經元的細胞──即稱為寡突膠質細胞的神經系統細胞喪失。 但是通過阻止 NAD+ 的消耗或補充前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 來增加 NAD+ 水平，可以減輕寡突膠質細胞的損失並促進髓鞘再生。
“這些發現指出了一種新的代謝靶向策略，旨在改善多發性硬化症和其他髓鞘完整性關鍵問題的疾病的進程，”作者說。
飲食和 NAD+ 與多發性硬化症的相關性
西式飲食會破壞稱為寡突膠質細胞的髓鞘細胞和稱為星形膠質細胞的支持細胞。 肥胖是多發性硬化症的發展、進程和導致殘疾的關鍵風險因素，多發性硬化症是一種免疫系統侵蝕髓鞘的疾病，破壞了大腦和身體之間的交流。
CD38 是神經系統中主要的 NAD+ 消耗酶，在多發性硬化症模型中水平升高。 改變的 NAD+ 代謝與高脂肪消耗和多發性硬化症有關。 此外，最近的幾項研究探索了補充 NAD+ 前體或稱為黃酮類化合物的植物衍生化合物，這些化合物已知可抑制 NAD+ 消耗酶阻礙髓鞘修復和神經保護。 例如，NAD+ 前體補充劑在各種神經疾病模型（如中風和亨廷頓舞蹈症）中具有治療性髓鞘再生作用。
CD38 沉默的小鼠抵抗高脂肪飲食引起的寡突膠質細胞丟失
在這項研究中，Langley和梅奧診所的同事將飲食、髓磷脂和 NAD+ 聯結在一起。 他們發現，在慢性高脂肪消耗、脫髓鞘損傷和活動性多發性硬化樣病變（脊髓和大腦中的損傷或疤痕（硬化）區域）後，小鼠脊髓中 CD38 的水平升高，NAD+的 水平降低。 但是，基因或治療失去活性的 CD38的小鼠，在高脂肪誘導的 NAD+ 耗竭和寡突膠質細胞丟失方面得到了顯著的保護。
抑制 CD38 可阻止高脂肪飲食誘導的寡突膠質細胞丟失並促進髓鞘修復。 （左上）與採用常規飲食 (RD) 的非轉基因小鼠的 NAD+ 水平相比，採用高脂肪飲食 (HFD) 的小鼠的脊髓 NAD+ 水平顯著降低。 當 CD38 被基因沉默 (CD38ci) 時，無論飲食如何，小鼠的 NAD+ 水平都會增加。 （右上）寡突膠質細胞譜系的細胞條形圖：早期（PDGFRα，紅色）、中期（Olig2，青色）和成熟寡突膠質細胞標記物（ASPA，綠色）。 CD38 抑制小鼠恢復被高脂肪飲食破壞的寡突膠質細胞水平。 （底行）CD38 抑製劑 78c 可改善脊髓化學誘導脫髓鞘 (LL) 後的髓鞘再生和髓鞘結合蛋白 (MBP) 水平。
NAD+ 和 NMN 在脂肪飽和培養物中恢復寡突膠質細胞分化
為了檢查補充 NAD+ 水平對神經系統的影響，Langley 及其同事接下來用 NAD+ 或 NMN 補充寡突膠質細胞培養物。 雖然單獨使用飽和脂肪會降低關鍵寡突膠質細胞和髓鞘蛋白的水平，但與 NAD+ 或 NMN 共同處理將這些水平恢復到未處理細胞的水平。 這些發現表明，星形膠質細胞的 CD38 的增加以及相關的 NAD+ 水平的消耗，可能通過炎症和氧化應激，間接導致寡突膠質細胞的健康和髓鞘的再生受損。
補充NAD+對飽和脂肪暴露的寡突膠質細胞髓鞘蛋白的直接影響。 暴露於培養皿中飽和脂肪棕櫚酸酯 (PA) 的寡突膠質細胞降低了關鍵寡突膠質細胞和髓鞘蛋白 PLP（左）和 MBP（右）的水平。 補充 NMN 使 PLP 和 MBP 的水平恢復到未處理的寡突膠質細胞的水平。 NMN 的作用被 SIRT1 抑製劑阻斷，SIRT1 是一種依賴於 NAD+ 的酶，對細胞健康和存活至關重要，稱為 EX527。
“我們的研究結果表明，高脂肪飲食會損害寡突膠質細胞的存活和分化……由 NAD+ 消耗酶 CD38 介導，並強調 CD38 抑製劑是改善髓鞘再生的潛在治療候選物，”Langley及其同事說。
他們還表示，這些研究是未來研究的基礎，以闡明飲食在發育和衰老過程中對寡突膠質細胞的作用。
這些發現共同指出了靶向 CD38 以改善多發性硬化症和其他脫髓鞘疾病的結果的潛在轉化價值。
作者提出，“我們提出的研究結果應該激發進一步研究，以減輕高脂肪飲食對寡突膠質細胞的負面影響，以及在白質損傷的背景下，這可能包括飲食攝入 NAD+ 前體、給予 CD38 抑製劑或運動相關的康復策略。”
由攝入高脂肪飲食引發的代謝紊亂通過星形膠質細胞相關的間接 NAD+ 依賴性機制促進寡突膠質細胞丟失並損害髓鞘再生。 靜息星形膠質細胞通常有助於在必要時為寡突膠質細胞分化和修復提供支持環境。 高脂肪飲食 (HFD) 和溶血卵磷脂 (LL) 會增加反應性星形膠質細胞中 CD38 的表達，從而消耗 NAD+ 水平。 NAD+ 的減少會觸發寡突膠質細胞譜系細胞的分化和存活受損。 CD38 抑製劑 78c 抑制對寡突膠質細胞的不利影響並改善髓鞘修復。
參考文獻: Langley MR, Choi CI, Peclat TR, Guo Y, Simon W, Yoon H, Kleppe L, Lucchinetti CF, Chini CCS, Chini EN, Scarisbrick IA. Critical Role of Astrocyte NAD+ Glycohydrolase in Myelin Injury and Regeneration. J Neurosci. 2021 Sep 7:JN-RM-2264-20. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2264-20.2021. Epub ahead of print. PMID: 34493542.
文章來源:https://www.nmn.com/news/mayo-clinic-spinal-cord-nerve-projection-health-nad
